注目ポイント
- 研究者たちは、前癌状態である胃腸化生（gastric intestinal metaplasia, GIM）をより正確に再現するため、organoid（オルガノイド）と呼ばれる小型の器官モデルを作製した。
- 低いNAD+レベルが、ヒト組織、organoid、さらに4種類のマウスモデルで見られるGIMに伴う細胞変化に寄与していることが示された。
- NMNは、organoidモデルおよび4種類のマウスモデルの両方でGIMを軽減した。
- 胃がんは世界で5番目に多いがんであり、しばしば早期死亡につながるため、寿命を縮める要因となる。胃がんが発生する前に、胃の細胞は本来の細胞としての性質を失い、腸細胞のような性質を持つ細胞へと変化することがある。科学者たちは、この細胞のモザイク状の状態を胃腸化生（GIM）と名付けた。なお、GIMを逆転させることが胃がんの進行を防ぐ可能性があることは、すでに研究で示されている。今回、鄭州大学の研究者たちは、新しい研究でNMNがGIMを逆転させる可能性があることを見いだした。
化生における低NAD+レベル
動物モデルだけでヒトのGIMを十分に再現することは、長年にわたり科学者たちにとって難題だった。しかしここ数十年で、organoidが多くの研究者の実験室に導入されるようになった。organoidは、実際の臓器の細胞的複雑性をモデル化できる小型の器官であり、GIMで起こる細胞変化をより正確に再現できる。
GIMをモデル化するために、研究者たちは胃organoidの中で、主要な遺伝子調節因子であるCDX2を人工的に過剰活性化した。CDX2は、腸細胞の発達に不可欠な遺伝子を制御している。そのため、胃organoid内でCDX2を過剰活性化すると、多くの胃細胞が腸細胞様へと変化し、GIMが再現された。こうして得られたGIM organoidには、crypts（腸に見られるが胃には存在しない構造）も形成された。
研究者たちがGIM organoidでどの遺伝子が上昇し、あるいは低下しているのかを調べたところ、エネルギー産生に変化が見られた。NAD+はエネルギー産生において不可欠な役割を果たすため、研究者たちはNAD+レベルを測定した。その結果、GIM organoid、4種類の化生マウスモデル、さらにはヒトのGIM組織においてもNAD+レベルが低いことが分かった。したがって、低NAD+レベルはGIMの病態に寄与していると考えられる。
研究によると、NAD+は加齢とともに低下するが、その主な原因のひとつは免疫細胞表面に存在する酵素である。CD38という酵素は、NAD+をより小さな分子へ切断することで消費する。NAD+の結果と一致するように、研究者たちはGIM organoid、4種類の化生マウスモデル、そしてヒトのGIM組織においてCD38レベルが高いことを確認した。これらの所見は、GIMではCD38の上昇がNAD+レベルの低下を引き起こしている可能性を示唆している。
NAD+は細胞のアイデンティティを維持する
NAD+はエネルギー産生を媒介するだけでなく、重要な酵素に燃料を供給する。特に、sirtuinsと呼ばれる酵素は、機能するためにNAD+を消費しなければならない。sirtuinsは主要な遺伝子調節因子として、遺伝子のオン・オフを切り替える。研究者たちは、NAD+の枯渇によってsirtuinsの機能が低下し、胃細胞のアイデンティティを維持する遺伝子であるSOX2がオフになることを見いだした。
NAD+を補充すればSOX2を再びオンにできるかどうかを調べるため、研究者たちはNMNを選んだ。NMNはNAD+前駆体であり、細胞内のNAD+レベルを上昇させる。予想通り、NMNはSOX2を再びオンにした。さらにNMNはSOX2を細胞核へ移動させた。SOX2はDNAにアクセスできる核内でこそ、遺伝子を調節できる。これらの結果は、NAD+がsirtuinsに燃料を供給し、SOX2を活性化した状態に保つことで、胃細胞のアイデンティティを維持していることを示唆している。
SOX2がヒトのGIMで役割を果たしているかを確認するため、研究者たちは提供されたGIM組織を解析した。免疫組織化学（immunohistochemistry, IHC）という手法を用いたところ、SOX2は正常胃組織では主に細胞核に存在していた。しかしGIM組織では、SOX2は細胞質により多く存在しており、そこでは遺伝子調節因子として機能できない。これらの所見は、SOX2の細胞質への局在化が、ヒトにおけるGIMの病態に寄与している可能性を示している。
NMNは化生を逆転させる
GIMで見られる細胞のモザイクに対してNAD+を高めることの影響を調べるため、研究者たちはGIM organoidにNMNを添加した。驚くべきことに、NMNはGIM organoidの細胞組成を胃organoidのものへと変化させた。NMNはまた、GIMを引き起こした主要な遺伝子調節因子であるCDX2などの重要なタンパク質を低下させた。さらに、NMNはSOX2を核内で増加させ、胃細胞のアイデンティティ維持に対する作用を示した。
加えて、研究者たちはNMNが4種類の異なるマウスモデルにおいて、胃の老化と化生の一部の特徴に対抗することを示した。たとえば、胃酸を産生する遺伝子を欠くマウスモデルでは、NMNが胃粘膜の劣化を軽減した。さらに、GIMの最も一般的な原因であるHelicobacter pyloriに感染したマウスでは、NMNが炎症を抑えた。これらの結果を総合すると、NMNはGIMのいくつかの側面を逆転させる可能性があることが示唆される。
細胞のアイデンティティ喪失はすべての癌の基盤である
研究によれば、胃細胞が腸細胞へ変わるような細胞のアイデンティティ喪失は、すべての癌の基盤にあるという。科学者たちは、このような細胞アイデンティティの変化を細胞再プログラミング（cellular reprogramming）と呼んでおり、これはしばしばNAD+依存性のsirtuin酵素によって調節される。実際、最新の研究は、sirtuinsが癌の抑制にも進行にも大きな役割を果たしていることを示している。
臨床研究者たちはすでに、sirtuin調節因子が癌患者に与える影響の検証を始めている。たとえば、2010年の研究では、sirtuin活性化因子であるレスベラトロールが、結腸癌患者の腫瘍細胞増殖を5%減少させた。2013年の研究では、sirtuin阻害因子であるニコチンアミドを、ボリノスタットという抗癌剤と併用すると、他の治療に反応しなかったリンパ腫患者の病勢進行を安定化させた。
sirtuinsはNAD+を燃料として必要とするため、特定の前癌状態では、NMNのようなNAD+ブースターが有益である可能性がある。つまり、NMNがGIMを軽減しうるのであれば、他の前癌組織の開始も抑えられるかもしれない。もっとも、いったん癌が存在するようになった場合には、NAD+ブースターの摂取には注意が必要である。それでも、鄭州大学の研究は、十分なNAD+レベルを維持することが、特定の前癌病変の開始を制御するうえで予防的な役割を果たす可能性を示している。